基因治疗作为一种崭新的“分子治疗”手段，从1990年开始首次临床实验。近十几年来，有上千例病人接受了基因治疗。但是，在基因治疗的过程中，也发生了一些意想不到的严重的不良反应和后果。这是否预示着基因治疗已经走到了十字路口?基因治疗何去何从，我们从基因治疗的科学发展轨迹中，也许能找到答案。
缺陷基因导致的遗传性疾病
每个人身体内都存在有缺陷的基因。但是，我们一般不可能察觉到自身的基因缺陷，除非有一天，我们自己或某个亲人得了遗传性疾病。目前，已知有2800种疾病是由单个基因缺陷或突变引起的，这种疾病叫单基因疾病。某些单基因疾病十分普遍，比如在西方国家，每2500个婴儿中就有一个患囊性纤维化(囊性纤维化是一种遗传性疾病，即机体的黏液细胞因为蜕变得过厚和太黏，而最终丧失其正常功能)。
多数人并不会因为存在有缺陷的基因而受到伤害，这主要是因为我们身体内有两套基因，一套来自母亲，另一套来自父亲。如果潜在的有害基因是隐性的，那么与它相对应的那条正常基因就会发挥所有的作用。只有当我们同时从父母那里遗传得到两个相同的隐性基因时，遗传性疾病才会发生。如果有害基因是显性的，那么即使与它配对的基因是正常的，仍然会发生疾病。亨廷顿舞蹈病就是一个显性遗传性疾病的例子。此外，还有专与X染色体相关的遗传性疾病。因为男性只有一套X染色体基因，所以一旦出现了缺陷基因，就无法弥补了。这种病的例子是由肌纤维蛋白基因的隐性突变所引起杜兴肌营养不良症.还有由先天性凝血因子缺乏引起的血友病。
但是，并非所有有缺陷的基因都一定会产生有害的影响，其中一个著名例子是镰状细胞基因。人类只有具有两组镰状细胞基因，才会得镰状细胞贫血症。而那些只有一组镰状细胞基因的人，因为有一组正常基因，所以不会得镰状细胞贫血症;更重要的是，它们因此能抵抗疟原虫的传染。这能解释在世界疟疾流行地区人们普遍具有镰状细胞基因的原因。
用正常基因代替缺陷基因
基因治疗最初的目的就是用一个正常的基因来代替缺陷基因，以便更好、更彻底地治疗遗传性疾病，其结果就像给基因做了一次手术，因此可以形象地称它为“分子外科”。目前，人们关注的重点在于所谓的遗传代谢疾病--缺陷基因会导致某种酶的缺失或不足，从而影响某种新陈代谢反应的有效进行。基因治疗是一种对这类遗传性疾病可能有效的方法，它通过用正常基因替换有缺陷的基因，使人体能够产生正常的酶或蛋白质，从而消除疾病发生的根源。
最适合用于基因治疗的是一些罕见的疾病，例如自毁容貌综合征，患者因无法产生一种特殊的酶，而导致奇怪的自残冲动，包括严重的咬嘴唇和咬手指的行为。现在，这种疾病的正常基因已经被克隆出来了。还有一种先天性缺乏苯丙氨酸羟化酶所致的苯丙酮尿症，大约每1.2万名白人儿童中有一人会得此病，如果不及早治疗，可导致严重的智力迟钝。
以上讨论过的各种疾病的基因治疗有一个共同点，那就是治疗的对象是体细胞(体细胞包括除生殖细胞以外的身体所有细胞)，而治疗的方法是在生殖细胞中替换有缺陷的基因。生殖细胞的基因治疗不仅可以造福被治疗者本人，而且可以惠及子孙后代。但是，现在除了伦理问题外，技术难题也使生殖细胞治疗在近期不会用于人体。
随着科技的发展，基因治疗的概念有了较大的扩展，凡是采用分子生物学的方法和原理，在核酸水平上开展的疾病治疗的方法都可称为基因治疗。随着对疾病本质的深入了解和新的分子生物学方法的不断涌现，基因治疗方法有了较大的发展。根据所采用的方法不同，基因治疗大致可分为以下几种：
*基因置换：即用正常的基因替换病变细胞内的致病基因，使细胞内的DNA恢复正常状态。这种治疗方法最为理想，但目前由于技术原因尚难达到。
*基因修复指将致病基因的突变碱基序列纠正，而正常部分予以保留。这种基因治疗方式最后也能使致病基因得到完全修复，操作上要求高，实践中有一定难度。
*基因修饰：又称基因增补，是将目的基因导入病变细胞或其他细胞，从而使病变细胞的功能恢复正常，或使原有的某些功能得以加强。在这种治疗方法中，缺陷基因仍然存在于细胞内。目前基因治疗大多采用这种方式。
*基因失活：封闭基因表达特性，抑制一些有害基因的表达，以达到治疗疾病的目的。如通过抑制一些癌基因的表达，抑制肿瘤细胞的增殖，诱导肿瘤细胞的分化。
*免疫调节：将抗体、抗原或细胞因子的基因导入病人体内，改变病人免疫状态，达到预防和治疗疾病的目的。
基因治疗的方法较多，不同的方法在实践中各有其优缺点。而基因治疗本身也并不局限于各种遗传性疾病的治疗，现已扩展到肿瘤、艾滋病、心血管病、神经系统疾病、自身免疫疾病和内分泌疾病等。基因治疗既可用于疾病的治疗，也可用于疾病的预防。
在基因治疗中，正常基因只有整合到染色体中，变为其中一部分才有可能得到持续的表达。因此，医学专家往往采用特定的手段将精心挑选的基因送到体内，穿过细胞膜，进入细胞核，与染色体整合。这个过程是基因治疗成败的关键。基因转移需要一种安全、无毒的运输工具，这种工具称为载体。
科学家发现，病毒是在漫长的自然进化过程中存活下来的没有细胞结构的最小、最简单的生命寄生形式。它们通常可以高效率地进入特定类型的细胞，表达自身蛋白并产生新的病毒粒子。因此，病毒是首先被改造的基因治疗载体。科学家删除病毒中与致癌、致毒和复制相关的基因片段，再加上外源基因，即成为一种病毒载体。这种经过遗传修饰的病毒载体不会使人致病，但可将外源治疗基因带入人体细胞。
基因治疗导致的悲剧
1990年9月，美国批准了世界首个基因治疗方案。美国国立卫生研究院的安德森教授等人用腺苷酸脱氨酶(ADA)基因对两位因ADA基因缺陷导致严重免疫缺损的女孩进行治疗，获得了令人满意的结果。从此，世界各国掀起了研究基因治疗的热潮。值得提出的是，无论哪一种基因治疗目前都处于初期的临床试验阶段，均没有稳定的疗效和完全的安全性。可以说，在没有完全解开人类基因组的运转机制、充分了解基因调控机制和疾病的分子机理之前，进行基因治疗是相当危险的。
1999年9月，一位18岁的美国青年杰西·吉尔辛格因患在医学上称为鸟氨酸转氨甲酰酶不足症的罕见遗传性疾病，在美国宾夕法尼亚州大学人类基因治疗中心接受基因治疗时不幸死亡，成为被报道的首例死于基因治疗的患者。
2002年，法国一名3岁男孩接受了基因治疗。与他同时接受治疗的一共有11名儿童，他们都患有重症联合免疫缺陷病。这类患儿体内缺乏抗感染所必需的白细胞，通常不到1岁就会夭折。2002年4月，这次试验性的基因治疗获得成功，所有患儿耐受良好，而且表现出具有正常免疫力的迹象。但是，没过多久，医疗专家检查出这名法国儿童突然在基因治疗宣告成功后患上了某种类似白血病的癌症，有关专家认为这是由基因治疗引起的。这立刻引起各国的广泛关注。
在这次医疗试验中，用于治疗疾病的基因被包裹进经修饰的逆转录酶病毒载体，然后再进入患者细胞中与DNA结合。虽然这些病毒载体经过处理，可以防止感染，但科学家还无法控制病毒载体在DNA上的插入位置。所以，长久以来就有人担心，病毒载体会破坏重要的基因，导致“插入型突变”。如果被破坏的基因是负责调控细胞生长和分裂的，就会产生癌症。但是，也有一些专家认为，用逆转录酶病毒载体的基因治疗都是在近几年进行的，所以并不能排除有些病人今后发生癌症的可能。此前进行的多次基因治疗中，也使用了逆转录酶病毒载体，所有的患者都没有发生类似的问题。从长远来看，因插入变异会不断带来治疗风险，基因治疗专家必须考虑是否应该放弃现有的逆转录酶病毒载体，而使用其他非插入型载体，如腺病毒、疱疹病毒等。但是，也可以通过改造逆转录酶病毒以减少插入变异的风险。一种比较可行的办法就是给载体安上“自杀”基因。例如，在载体中加入一种对那些抗病毒药物比较敏感的基因，当医生发现在逆转录酶病毒的作用下正常细胞可能转化为癌细胞时，就使用特定的抗病毒药物，那些“自杀”基因在这些药物的作用下让病毒“自杀”，这样就可将癌症消灭在萌芽阶段。
尽管科学家在不断尝试更成熟的基因治疗方法，但是目前的基因治疗还必须使用一些不够完善的技术。专家们指出，法国的这个医疗事件只是一个特例。在这次试验治疗中使用的逆转录病毒载体已经使用了十几年，只是最近才出现了不良反应。因此，医疗专家们指出，不要因为个别的悲剧而排斥基因治疗，其实基因治疗的好处远远大于其弊端，它让那些用传统的医疗手段无法治愈的疾病患者看到了希望。与其远离基因治疗，不如从失败中吸取教训，更加深入地认识风险，从而帮助医生们在未来更好地预测和防止类似事件的发生。
基因治疗的未来之路
目前，基因治疗的应用范围已从最初的单基因缺陷病，发展到帕金森综合征、心脏病和艾滋病，其中大约三分之二的临床试验是针对癌症的。美国费城杰弗逊医学院的研究人员已经成功地在动物身上实现了用基因治疗的方法预防胃癌。科学家的下一步目标是进行口服基因试剂的试验。目前，科学家已经发现了26种可抑制不同癌细胞的新基因。
基因治疗是一项多学科的综合工程，需要遗传学家分析遗传性疾病家谱，发现致病基因：需要分子生物专家找出基因表达的调节机制和基因之间相互作用的规则;需要病毒学家提供更好的病毒载体：需要免疫学家解决基因治疗中载体所引起的免疫反应。此外，还需要细胞生物学家提供更好的细胞系，以解决载体大规模生产的问题。可见，基因治疗的发展需要有很强的生命科学综合研究能力。我国目前的生命科学综合研究能力还有限，所以在基因治疗的开发应用上还处于起步阶段。即便如此，我国科学家依然非常重视基因治疗。著名的遗传学家谈家桢教授高瞻远瞩地指出：“21世纪的医疗革命将取决于基因治疗研究的成功。”
上海肿瘤研究所顾健人院士将基因治疗分为3个阶段：准备期、狂热期和理性期。1980—1989年为准备期，在这个阶段，科学家在临床前研究方面进行了大量工作，同时也在舆论上做了很多准备。1990—1995年为狂热期，随着1990年9月基因治疗的第一例应用获得了成功，带来了医学生物学领域的一片狂热。但是，由于一些关键技术还没有解决，在临床应用中碰壁也是正常的。1996年之后进入理性期，在对过去几年基因治疗临床试验进行初步评估的基础上，提出必须对基因治疗的关键问题组织研究，使基因治疗从狂热转入理性化的正常轨道。
北京华大基因研究中心主任杨焕明教授在谈到将来医生怎样看病时，风趣而形象地指出：将来，当检测一个人的全部基因序列不那么昂贵时，看病就方便多了。人的基因图都记录在一个光盘上。诊断时，医生打开光盘，首先检查几个可能的“候选基因”，并把重要区域、重要基因、重要位点搞清楚。因为每个人的基因组略有差异，某种药物有人用就灵验，有人用就不灵验，甚至会有生命危险，针对个体差异，医生开出“特效药”就行了。实际上，迄今所有的药物，都是通过修饰基因的结构，调节、改变人体的基因表达，改变基因产物的功能从而达到治疗的目的，这些是间接的“基因治疗”。真正的“基因治疗”是把治病的基因直接送到人体细胞中而发挥治疗功效，如作为“基因产品”的人类胰岛素、人类生长激素，已广泛用于临床治疗。基因治疗不仅要找到致病的等位基因与正常的等位基因的区别，还要有“治疗基因”。
总之，一旦基因治疗成为现实，它必将给医学带来革命性的变化，同时，基因治疗也将成为预防医学的一部分，为人类的健康造福。
